Один из ее предков - Джон Уизерспун - подписывал декларацию независимости.
Ее мать была врачом-педиатром, а отец работал доктором в армии США.
В детстве Риз увлекалась гимнастикой, была капитаном команды болельщиц.
Полное имя - Лаура Джин Риз Уизерспун (Laura Jeanne Reese Witherspoon).
Имя Риз досталось ей в честь бабушки.
Возмущённая настойчивостью папарацци, Риз вместе с Кэмерон Диаз, Линдси Лохан и Холли Берри собрала компромат на поведение фотографов и представила губернатору Арнольду Шварценеггеру, после чего был принят закон, с 1 января 2006 ограничивающий права фотографов (вводящий штраф за фотографирование без согласия).
Риз — постоянный участник кампании по сбору вещей для обездоленных детей в США и Канаде. В августе 2007 AVON сделала Уизерспун своим лицом, избрав также Почётным председателем благотворительного фонда и спикером (впервые совместив эти три должности у одного человека).
У Риз Уизерспун есть трое детей: дочь Ава Элизабет Филлипп (род. 09.09.1999) и сын Дикон Риз Филлипп (род. 23.10.2003) от первого брака с Райаном Филлиппом; сын Теннесси Джеймс Тот (род. 27.09.2012) от второго брака с Джимом Тотом.
Окончив школу, Риз поступила в Стэнфордский университет на специальность «английская литература». Однако, проучившись год, девушка ушла из университета, чтобы продолжить актёрскую карьеру.
Поскольку отец Риз служил в Висбадене (Германия), первые четыре года своей жизни она провела в этом городе. По возвращении в США семья обосновалась в Нэшвилле (штат Теннесси).
